Машинное обучение в химии: как найти кандидата в лекарство за дни вместо 15 лет

Туториал воспроизводит полный цикл поиска молекул-кандидатов для подавления мутантного рецептора EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, белок на поверхности раковых клеток, который заставляет их бесконтрольно делиться). Мутация C797S делает опухоль устойчивой к осимертинибу, препарату третьего поколения. Задача: научить модель на известных данных о молекулах-ингибиторах EGFR и предложить новые, не описанные ранее аналоги как стартовые точки для лекарства четвёртого поколения.

Машинное обучение в химии здесь работает по принципу QSAR (количественная связь «структура-активность»): алгоритм находит закономерности между строением молекулы и её биологической активностью, а затем использует эти закономерности для оценки новых соединений.

Что понадобится

• Google Colab (бесплатный аккаунт) или локальный Python 3.9+
• Библиотеки: RDKit (работа с молекулами), scikit-learn (машинное обучение), SHAP (объяснение предсказаний модели), matplotlib (графики), requests (доступ к API)
• Открытые базы данных: ChEMBL (база биоактивности), UniProt (данные о белках), PubChem (проверка новизны молекул)
• Время: 2 до 4 часов на первый полный прогон с разбором результатов
• Знания: базовый Python, общее понимание органической химии (подробные пояснения даны по ходу шагов)

Пошаговая инструкция

1. Установите зависимости и настройте среду. В Colab или терминале выполните установку пакетов. Код ниже проверяет наличие каждой библиотеки и доустанавливает недостающие:

import subprocess, sys
for pkg in ["rdkit", "shap", "requests"]:
    subprocess.run([sys.executable, "-m", "pip", "install", "-q", pkg], check=False)

Импортируйте основные модули: numpy, pandas, RDKit, sklearn, matplotlib, SHAP. Зафиксируйте случайное зерно (random seed = 42), чтобы результаты воспроизводились.

1. Определите биологическую мишень. Через API ChEMBL найдите запись EGFR человека (идентификатор CHEMBL203). Скрипт автоматически выбирает мишень с наибольшим числом записей биоактивности IC50. Дополнительно подтяните описание функции белка из UniProt по идентификатору accession.

TARGET_CHEMBL_ID = "CHEMBL203"
# запрос к ChEMBL API:
url = "https://www.ebi.ac.uk/chembl/api/data/target/CHEMBL203"

1. Извлеките данные биоактивности из ChEMBL. Запросите все записи IC50 с указанным pChEMBL value (логарифмическая мера активности: чем выше значение, тем сильнее молекула подавляет мишень). Ограничьте выборку до 9 000 записей и до 4 000 уникальных молекул, чтобы обучение проходило на рабочей машине.

2. Очистите и стандартизируйте молекулы. С помощью RDKit:

3. удалите соли и противоионы из записей
4. стандартизируйте структуры (канонические SMILES, линейная запись структуры молекулы)

5. объедините повторные измерения (медиана pIC50 для одной молекулы)

6. Вычислите молекулярные дескрипторы. Для каждой молекулы рассчитайте:

7. Отпечатки Моргана (Morgan fingerprints, 2048 бит, радиус 2) : бинарное представление фрагментов структуры
8. Физико-химические свойства: молекулярная масса, логарифм липофильности (logP), число доноров и акцепторов водородных связей

9. Проанализируйте разнообразие скаффолдов (скаффолд, «скелет» молекулы по Murcko)

10. Разделите данные по скаффолдам и обучите модель. Scaffold-split (разбиение, при котором молекулы с одинаковым скелетом попадают только в одну выборку) гарантирует, что модель проверяется на структурно новых соединениях. Обучите Random Forest (случайный лес) на тренировочной выборке:

from sklearn.ensemble import RandomForestRegressor
model = RandomForestRegressor(n_estimators=500, random_state=42)
model.fit(X_train, y_train)

Оцените качество по R², RMSE и коэффициенту корреляции Спирмена на тестовой выборке.

1. Интерпретируйте модель через SHAP. Библиотека SHAP (SHapley Additive exPlanations) показывает, какие именно фрагменты молекулы толкают предсказание активности вверх или вниз. Визуализируйте субструктуры, которые модель считает важными для подавления EGFR.

2. Сгенерируйте новые молекулы-кандидаты. Метод BRICS (разрезание молекулы по синтетически реалистичным связям) разбивает активные молекулы на фрагменты. Скрипт рекомбинирует фрагменты от 60 наиболее активных «родителей», выполняя до 4 000 попыток сборки. Каждый результат проходит фильтры:

3. предсказанная pIC50 выше 7.0 (граница активности)
4. соответствие критериям drug-likeness (пригодности к разработке как лекарства)
5. оценка синтезируемости (насколько реально синтезировать молекулу в лаборатории)

6. проверка новизны: не совпадает ли со структурами в PubChem

7. Отберите финальный шортлист. Из прошедших все фильтры молекул выберите 12 лучших кандидатов, ранжированных по комбинированному баллу «активность + пригодность к разработке». Визуализируйте их структуры и сохраните таблицу для передачи медицинским химикам.

Что делать с этим прямо сейчас?

Хемоинформатику и разработчику лекарств в РФ: весь процесс запускается бесплатно и легально. ChEMBL, UniProt и PubChem доступны без ограничений по региону. Замените CHEMBL203 на идентификатор вашей мишени и повторите пайплайн для собственного проекта.

Автору Дзена, который пишет о науке и технологиях: сам факт, что полный цикл drug discovery укладывается в один Colab-ноутбук, отличная основа для разбора или серии постов. Покажите скриншоты визуализации SHAP: они наглядно объясняют, «почему модель считает эту молекулу активной».

Предпринимателю в биотехе: если в команде есть хотя бы один Python-разработчик с базовым пониманием химии, этот workflow заменяет первичный скрининг, на который в CRO (контрактная исследовательская организация) уходят недели и сотни тысяч рублей. Результат не замена полного цикла R&D, но качественный входной фильтр.

Двенадцать молекул в таблице не вылечат рак, но они делают кое-что важнее: доказывают, что первый этап поиска лекарства больше не заперт за дверью с бюджетом в миллиард.